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最新研究:磷脂DHA如何预防与改善阿尔茨海默氏病?


2020-05-25


导读

● DHA是一种必需的omega-3脂肪酸,在预防和缓解认知功能下降等神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病,AD)中起着至关重要的作用

● 鱼籽油和磷虾油中发现的DHA主要为磷脂形式,磷脂型DHA可被直接转化为LPC-DHA(大脑吸收利用DHA的主要形式)

● 藻油、鱼油补充剂中的DHA主要以甘油三酯和乙酯形式存在,可分解为游离DHA

● 由于APOE4破坏血脑屏障,导致游离DHA进入大脑受损,但磷脂DHA进入大脑的途径并不受影响

● 补充磷脂DHA是预防与APOE4相关的阿尔茨海默氏病的策略之一 

 

1、什么是神经退行性疾病?

神经退行性疾病是指由于神经元或其髓鞘的丧失导致人体出现功能障碍。其中最为人熟知的是阿尔茨海默氏病(老年痴呆症),其主要特征:记忆力减退、迷失空间方向、认知功能障碍和行为改变。65岁以后,患AD的风险每5年翻一番,而85岁以上的人中约有1/3患有AD。

遗传风险: APOE4等位基因与AD的发生相关,存在1个APOE4等位基因会使AD的发生风险提高2~3倍,而存在2个APOE4等位基因会增加约15倍患AD的风险。此外,APOE4基因与生命早期更好的认知和智力有关。

 

2、什么是APOE?

载脂蛋白E由APOE基因编码,其主要表达于大脑和外周组织,在脂质和胆固醇的运输中起着相似作用。APOE基因包含多个单核苷酸多态性,可表达3种常见的载脂蛋白e亚型:载脂蛋白APOE2、APOE3和APOE4。

已有研究表明,APOE基因的一种称为APOE4的变异是晚发型阿尔茨海默氏病的主要遗传风险因素。APOE的表达方式:

在外周组织中,APOE主要表达于肝脏细胞,调节脂质和胆固醇向组织的运输,并可逆转胆固醇的运输(即从外周组织先通过淋巴系统,再回到血液)。

在大脑中,APOE主要表达于星形胶质细胞,调节脂质和胆固醇向神经元的转运。但是APOE4减少了脂质和胆固醇向神经元的转运。

 

3、阿尔茨海默氏病的三个主要病理学特点

1.细胞外淀粉样β斑块:

随着年龄的增长,大脑内过氧化(ROS)和炎症反应会逐渐积累。在AD中,淀粉样蛋白-β42的蛋白长期激活会导致氧化应激和炎症反应加剧,从而产生更多的淀粉样β42产物。当淀粉样β斑块形成这些聚集体时,则会干扰神经元的交流,甚至破坏或损伤神经元,从而导致阿尔茨海默病。APOE蛋白结合淀粉样β42,并将其从细胞中去除。与APOE3蛋白相比,APOE4蛋白结合淀粉样β-42的效率低20倍。因此,携带APOE4基因的人群清除淀粉样β斑块机能受损。

2.细胞内神经原纤维缠结:

Tau蛋白的聚集体在神经元内部形成tau缠结,并导致长期记忆丧失和神经元细胞死亡。 Tau缠结会干扰细胞成分在神经元内部的转移方式,细胞获取能量减少并停止形成新突触,进而造成记忆受损。最终,由于能量水平不足以维持先前形成突触的功能,最终导致长期记忆缺失、神经元细胞死亡。

3.减少脑葡萄糖摄取:

在人体的血液和大脑之间存在血脑屏障(BBB)。在BBB中,葡萄糖由GLUT转运蛋白(GLUT1和GLUT3)协助转运进入大脑。神经元自身无法储存或产生葡萄糖,因此必须依赖于GLUT转运蛋白供能。APOE4携带者通常会下调GLUT转运蛋白,因此降低脑部葡萄糖摄取(随着年龄的增长,这种现象更加明显)。

 

4、DHA及其对AD病理情况的影响?

DHA是必需omega-3脂肪酸之一,占大脑脂质的1/3左右,对于大脑结构与功能至关重要。人体无法自行合成DHA,必须通过饮食获得DHA。

正常/高水平的DHA可预防或逆转AD的三个病理症状:

(1). 已证明DHA可减少淀粉样β斑块及其相关毒性

(2). 已证明DHA可以促进大脑淀粉样斑块清除

(3). 已证明DHA可以减少tau缠结

(4). DHA可调节GLUT转运蛋白

图源:【1】

 

5、DHA的形式决定了其如何代谢

研究表明,摄入充足的鱼和海鲜可减缓AD进展,并改善AD的三个病理特征。但鱼油藻油来源的DHA补充剂却没有显示出这些作用。这是由于鱼类和海鲜中天然存在的DHA形式与鱼油藻油DHA补充剂不同导致的。

鱼类和海鲜中部分天然磷脂DHA被代谢为溶血磷脂酰胆碱(LPC-DHA),而鱼油藻油DHA补充剂(甘油三酯DHA)则被代谢为非酯化的游离DHA。

大脑中的APOE4通过多种机制破坏血脑屏障的完整性和通透性,最终导致游离DHA转运至大脑的能力非常有限。具体而言,APOE4会降解BBB的紧密连接,从而破坏游离DHA进入大脑所使用的外膜小叶。鱼油藻油DHA补充剂中的DHA (甘油三酯DHA)无法通过APOE4携带者的血脑屏障,从而无法充分进入大脑,在老年人中这种现象尤为突出。

而磷脂DHA经胃肠道消化后,直接转化为LPC-DHA,可绕过BBB的紧密连接,并通过内膜小叶进入大脑。因此,无论APOE处于何种状态,LPC-DHA均可进入大脑。所以,对于AD等DHA脑内转运受损人群而言,补充磷脂DHA是维持大脑正常DHA浓度和状态的首要途径。

图源:【1】

 

6、磷脂DHA的来源

鱼类体内天然存在的磷脂形式omega-3脂肪酸含量较低,仅为1-1.5%。但鲱鱼等鱼卵中Omega-3脂肪酸约有38–75%是以磷脂形式(PL-DHA)存在。因此,鱼卵、磷虾是磷脂型DHA的主要来源。

 

结语

总之,APOE4限制了鱼油藻油DHA补充剂进入大脑的途径,但补充磷脂DHA可有效避免APOE4的影响,将DHA高效转运至大脑。因此,摄入磷脂DHA是预防与APOE4相关的阿尔茨海默氏病的策略之一。

 

参考文献

1. Patrick RP. Role of phosphatidylcholine-DHA in preventing APOE4-associated Alzheimer's disease. FASEB J. 2019;33(2):1554–1564. doi:10.1096/fj.201801412R 

2. Alzheimer’s Association. (2015) 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 11, 332–384 

3. Huang, Y. (2011) Roles of apolipoprotein E4 (ApoE4) in the pathogenesis of Alzheimer’s disease: lessons from ApoE mouse models. Biochem. Soc. Trans. 39, 924–932 

4. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. (1997) Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apo- lipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA 278, 1349–1356 

5. Masters, C. L., Bateman, R., Blennow, K., Rowe, C. C., Sperling, R. A., and Cummings, J. L. (2015) Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Dis. Primers 1, 15056 

6. Jochemsen, H. M., Muller, M., van der Graaf, Y., and Geerlings, M. I. (2012) APOE e4 differentially influences change in memory performance depending on age: the SMART-MR study. Neurobiol. Aging 33, 832.e15–832.e22 

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