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专注人类脑眼健康

阿尔兹海默症的药物治疗和营养干预


2020-11-09


“阿尔兹海默症就像是在公园散步。只是患上阿尔兹海默症后,我的公园总是在变。”患有阿尔兹海默症的英国作家特里·普拉切特在纪录片中这样描述。

2020年8月4日,全球首位图灵奖女性得主弗朗西斯·艾伦(Frances Allen)因阿尔兹海默症并发症去世。

2020年8月28日改编自中岛京子同名小说的日本电影《漫长的告别》在国内上映,影片中阿尔茨海默症老人东升平呆滞的眼神、缓慢的神态、含糊不清的寥寥数语令无数人落泪。

据世卫组织调查,在全球死亡原因的排名中,阿尔茨海默症和其他痴呆症导致的死亡,由2000年的第14名上升为2016年的第5名。

目前,我国患阿尔茨海默症的人数超过1000万,预计到2050年将突破4000万。中国是全球阿尔茨海默症患者数量最多的国家。

阿尔茨海默症的发病机制尚未完全研究透彻,仅存在多种假说,包括胆碱能神经元假说、β-淀粉样蛋白毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。

目前全球范围内,针对阿尔兹海默症的药物研发依据以上假说展开,但研发过程却异常艰辛。已有超过200个项目失败,其中许多项目在被放弃之前已进入了昂贵的3期测试阶段。

已进入临床使用的治疗药物和极大部分处于研究阶段的治疗药物都只能减缓阿尔茨海默症发病进程,还没有可逆转疾病进程的药物研究成功。深入研究其发病机制,从而研究出可逆转疾病进程的药物是攻克阿尔茨海默症的关键。

当前最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱(ACh)水解,或者保护神经细胞免受Aβ诱导的细胞损伤和凋亡。根据这一病理生理过程,为了延缓AD患者认知功能的进行性下降,胆碱酯酶抑制剂应运而生。

胆碱能神经释放乙酰胆碱,产生生理效应后立即被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解失活。胆碱酯酶抑制剂可抑制AchE,使乙酰胆碱浓度在突触处增高,从而增强并延长其作用。

维持乙酰胆碱水平是治疗阿尔茨海默症的重要策略,那么除了抑制乙酰胆碱酯酶活性,降低乙酰胆碱的水解以外,增加乙酰胆碱合成量是否也可同样达到维持神经突触乙酰胆碱浓度的作用呢?

胆碱是制造神经递质乙酰胆碱的原材料,因此通过膳食或药物来提升人体内的胆碱含量进而增加体内乙酰胆碱水平或许可称为干预阿尔茨海默症的潜在方法之一。

近年来,众多药物研发机构竞相尝试新的治疗策略。从神经营养向治疗到混合使用其他药物来保护神经元不退化、阻断与痴呆症相关的炎症和代谢过程。

目前所展示的药物和机制越来越广泛,但阿尔兹海默症是一种极其复杂的疾病,有多种病因和病理学,因此除了开发新的药物和尝试联合用药等新方法以外,营养干预、认知训练等方面也值得关注。

可能需要高剂量Omega-3才能降低老年痴呆症的风险:虽然在过去的数十年间已有大规模研究表明,阿尔茨海默症患者摄入的Omega-3多不饱和脂肪酸不足,饮食中Omega-3摄入量与阿尔茨海默症以及痴呆症等其他神经退行性疾病的风险密切相关。但一直无法确切证明Omega-3补充剂对阿尔茨海默症有效。

2020年9月,来自南加州大学Hussein N.Yassineae博士团队的研究对这一现状作出了解释。“Omega-3脂肪酸确实至关重要,但可能很难进入我们的大脑。以前的研究可能只是简单地使用了Omega-3补充剂量,但剂量太小而无法以有意义的量到达大脑。”
Hussein N.Yassineae博士的研究中,受试者摄入高剂量(2g/天) Omega-3补充剂并持续6个月,结果表明服用Omega-3补充剂的人血液中的DHA含量很高,比安慰剂组高200%。但是,其大脑中DHA水平仅比对照组多28%。这表明普通Omega-3很难跨越血脑屏障。

因此,为了达到补充Omega-3以增强脑功能的效果,科学家和医生可能需要考虑给阿尔兹海默症患者更大剂量的Omega-3。为此,Hussein N.Yassineae博士的研究团队目前正在进行一项更大的研究,以探索更大剂量的Omega-3对大脑健康的影响。
这项研究将追踪320名APOE4基因患者,以期解释大脑中脂肪酸的水平与阿尔茨海默症的关系,并探讨另一个假设:为了获得最大效果,可能还需要长期服用Omega-3神经营养补充剂。

除了剂量,Omega-3的结构可能更关键:2019年的一项研究表明,血液中的Omega-3含量无法反映进入大脑中的DHA和EPA水平。携带有APOE4基因的阿尔兹海默症患者脑内游离DHA运输受损,但溶血磷脂酰胆碱DHA的脑运输正常。

因此,含有磷脂DHA的饮食可能提供血浆溶血磷脂酰胆碱DHA,并有效地将溶血磷脂酰胆碱DHA输送到他大脑中,从而降低阿尔兹海默症患病风险。

若Hussein N.Yassineae博士在开展下一阶段更高剂量的Omega-3干预阿尔兹海默症临床试验时,考虑Omega-3结构对脑内DHA吸收利用效率的影响,尝试一下磷脂DHA,或许会有意想不到的结果。

不管是创新 药物还是营养干预,无人能够预言人类何时才能彻底攻克阿尔兹海默症。但值得期待的是,科学家的研发脚步正朝着他们所期待的方向追赶。

参考资料
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[5] Patrick RP. Role of phosphatidylcholine-DHA in preventing APOE4-associated Alzheimer's disease. FASEB J. 2019 Feb;33(2):1554-1564. doi: 10.1096/fj.201801412R. Epub 2018 Oct 5. PMID: 30289748; PMCID: PMC6338661.

 

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